《公众之敌》取材于真实事件。1933年,江洋大盗约翰•迪林格(约翰尼•德普 Johnny Depp 饰)与同伙约翰•汉密尔顿(杰森•克拉克 Jason Clark 饰)持械劫狱,从印第安纳州监狱救出包括绰号漂亮男孩的弗洛伊德(查宁•塔图 Channing Tatum 饰)、娃娃脸尼尔森(斯蒂芬•格拉汉姆 Stephen Granham 饰)在内的多名抢劫团伙成员,随后一行人藏身于腐败警察马丁(约翰•迈克•鲍格 John Michael Bolger 饰)的农宅。马丁劝说迪林格前往芝加哥,在当地寻求黑帮庇护。接连不断的银行劫案中,迪林格与芝加哥女职员比莉•弗雷凯特(玛丽昂•歌迪亚 Marion Cotillard 饰)相爱。与此同时,联邦调查局探员茂文•普维斯(克里斯蒂安•贝尔 Christian Bale 饰)得到胡佛局长(比利•克鲁德普 Billy Crudup 饰)的提拔,并在美国首次打击犯罪行动中发誓将迪林格缉拿归案。随着迪林格逐渐失势,联邦调查局却在这场较量中不断壮大。
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